Ερευνητές ανακαλύπτουν γιατί το Ozempic σταματά να λειτουργεί – Πώς θα μπορούσε να συνεχίσει

Γιατί τα GLP-1 φάρμακα δεν λειτουργούν το ίδιο για όλους και γιατί

τα αποτελέσματά τους υποχωρούν με τον καιρό

Εκατομμύρια άνθρωποι παγκοσμίως λαμβάνουν φάρμακα GLP-1 όπως η σεμαγλουτίδη, η δραστική ουσία πίσω από το Ozempic και το Wegovy, και ένα από τα πιο συχνά παράπονα είναι ότι η απώλεια βάρους επιβραδύνεται ή σταματά τελείως μετά από κάποιους μήνες. Νέα έρευνα ερευνητών των Αμερικανικών Ινστιτούτων Υγείας (NIH), που δημοσιεύτηκε στο Nature Metabolism, προσφέρει για πρώτη φορά μια λεπτομερή εξήγηση για αυτό το φαινόμενο από τη σκοπιά της εγκεφαλικής χημείας. Ήταν γνωστό ότι τα φάρμακα GLP-1 μειώνουν την όρεξη επηρεάζοντας συγκεκριμένες περιοχές του εγκεφάλου. Αυτό που παρέμενε άγνωστο ήταν τι συμβαίνει ακριβώς μέσα στα νευρικά κύτταρα που στοχεύουν αυτά τα φάρμακα. Χρησιμοποιώντας φθορισμό για να παρακολουθούν ζωντανό εγκεφαλικό ιστό από ποντίκια, οι ερευνητές κατάφεραν να αντιστοιχίσουν για πρώτη φορά τα ενδοκυτταρικά μονοπάτια σηματοδότησης με τα αποτελέσματα απώλειας βάρους.

 Η ανακάλυψη

Το κλειδί βρίσκεται στο κυκλικό αδενοσινομονοφωσφορικό (cAMP), ένα μόριο που λειτουργεί ως εσωτερικός αγγελιοφόρος μέσα στα κύτταρα. Η σεμαγλουτίδη αυξάνει τα επίπεδα cAMP στην area postrema, μια περιοχή του εγκεφάλου που εμπλέκεται στη ρύθμιση της όρεξης. Το εύρημα όμως που αλλάζει την κατανόησή μας είναι ότι αυτή η αύξηση δεν είναι ίδια σε κάθε νευρώνα. Μερικά κύτταρα διατηρούν αυξημένα επίπεδα cAMP για μεγαλύτερα διαστήματα παρουσία της σεμαγλουτίδης, ενώ άλλα εμφανίζουν μόνο προσωρινές αυξήσεις. «Δεν ήταν φαινόμενο όλα ή τίποτα. Παρατηρήσαμε ότι οι αντιδράσεις cAMP στα κύτταρα ποίκιλαν σε ένα συνεχές», ανέφερε ο συν-επικεφαλής συγγραφέας Michael Krashes του NIDDK. Η εξήγηση για γιατί ορισμένα κύτταρα αντιδρούν μόνο προσωρινά φαίνεται να έγκειται στο ότι κάποια νευρικά κύτταρα μειώνουν την ανταπόκρισή τους εσωτερικεύοντας ή αποδομώντας τους υποδοχείς GLP-1, αποκόπτοντας έτσι το ίδιο το σήμα που ενεργοποιεί τη δράση του φαρμάκου. Αυτός ο μηχανισμός εξηγεί τόσο γιατί τα αποτελέσματα υποχωρούν με τον χρόνο όσο και γιατί ορισμένοι άνθρωποι ανταποκρίνονται πολύ καλύτερα από άλλους.

Η πιθανή λύση για το πλατό απώλειας βάρους

Η έρευνα δεν σταμάτησε στη διάγνωση του προβλήματος. Οι ερευνητές δοκίμασαν αν μπορούσαν να παρατείνουν τη διάρκεια του σήματος cAMP αναστέλλοντας το ένζυμο PDE4, το οποίο φυσικά αποδομεί το cAMP. Χρησιμοποιώντας το φάρμακο ροφλουμιλάστη για τον σκοπό αυτό, κατάφεραν να μετατοπίσουν περισσότερα νευρικά κύτταρα προς μακροχρόνια ανταπόκριση. Αν αυτό επιβεβαιωθεί σε περαιτέρω έρευνα, θα μπορούσε να ανοίξει τον δρόμο για θεραπείες GLP-1 που παραμένουν αποτελεσματικές για μεγαλύτερα διαστήματα, μειώνοντας τη συχνότητα των ενέσεων και βοηθώντας τους ασθενείς να ξεπεράσουν τα πλατό απώλειας βάρους. Ένας περιορισμός της μελέτης είναι ότι οι ερευνητές μπόρεσαν να παρατηρήσουν την ενδοκυτταρική σηματοδότηση μόνο για λίγες ώρες σε εγκεφαλικό ιστό και ότι τα πειράματα έγιναν σε ποντίκια, οπότε απαιτείται σημαντικά περισσότερη έρευνα πριν τα ευρήματα μεταφραστούν σε κλινική εφαρμογή για ανθρώπους.